肺癌
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此条目介绍的是肺部癌症。关于其他肺部肿瘤，请见“肺部肿瘤”。| 肺癌 | |
|---|---|
| 又称 | 支气管肺癌、支气管或肺恶性肿瘤[1]、原发性支气管癌[2] |
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| 胸部X光（胸片）显示出肺部肿瘤（箭头所指处）。 | |
| 症状 | 咳嗽（包含咳嗽咳出血）、体重减轻、呼吸短促、各种胸痛[3] |
| 起病年龄 | ~70 岁[4] |
| 类型 | 小细胞癌（SCLC）、非小细胞癌（NSCLC）[5] |
| 风险因素 | 吸烟、遗传因子、氡气、石棉、空气污染[6][7] |
| 诊断方法 | 医学影像、活体组织切片[8][9] |
| 治疗 | 外科手术、化学疗法、放射线疗法[9] |
| 预后 | 五年存活率 17.4%（美国）[4] |
| 患病率 | 330万（2015年）[10] |
| 死亡数 | 170万（2015年）[11] |
| 分类和外部资源 | |
| 医学专科 | 肿瘤学 |
| ICD-11 | 2C25 |
| ICD-10 | C3333.-C3434. |
| ICD-9-CM | 162.3、162.5、162.8、162.4 |
| OMIM | 211980、608935、612593、614210、612571 |
| DiseasesDB | 7616 |
| MedlinePlus | 007194、007270 |
| eMedicine | 279960、280104、362919、358274、358433 |
肺癌（lung cancer[9]），也称支气管肺癌[12][13]，世卫组织称支气管或肺恶性肿瘤[1]，是发生于支气管或肺部的恶性肿瘤，起源于组织细胞不受控制地生长[14]。如治疗不及时，肿瘤细胞将很可能转移至邻近组织或其他身体部位[15]。肺部最常见的原发性恶性肿瘤属于上皮癌[16]，可粗分为小细胞癌（SCLC）和非小细胞癌（NSCLC）[5]。肺癌最常见的症状有咳嗽（包括咳血）、体重减轻、气短和胸痛[3]。
大多数（85%）肺癌患者患病的原因为长期吸烟[6]，然而亦有大约10-15%的患者从不吸烟[17]。这部分人患上肺癌常是由于遗传因素和吸入氡气、石棉、二手烟，或其他空气污染物共同导致[6][18][7][19]。肺癌在胸部X光或断层扫描（CT）中可见[9]，并可通过支气管镜检查或CT引导下进行活检确诊[8][20]。
避开污染物等风险因子为最主要的预防方式[21]。肺癌的治疗和长期疗效取决于类型、阶段（转移的程度）和患者的整体健康状况[9]。大多数的肺癌无法治愈[5]，常见治疗方式有外科手术、化疗和放疗[9]。非小细胞肺癌有时采用手术治疗，而小细胞肺癌（SCLC）通常对化疗和放疗的效果佳[22]。
在2012年，全球约有180万人新罹患肺癌，并导致160万人死亡[16]。肺癌是男性常见的癌症致死病因，在女性则仅次于乳腺癌，列名第二[23]。肺癌最常于70岁上下诊断[4]。在美国，总体而言患者在确诊为肺癌之后，有17.4%的人存活时间超过5年[4]，而这个比例在发展中国家则较低[24]。
在2020年，全球新发肺癌病例约220.7 万，新增肺癌死亡病例约179.6万，分别占全部恶性肿瘤新发和死亡病例的11.4%和18.0%。[25]2022年中国新发肺癌病例约87.1万，新增肺癌死亡病例约76.7万，分别占所有恶性肿瘤发病和死亡病例的18.1%和23.9%。[26]
临床表现
[编辑]肺癌的临床表现包含：[3]
如果肿瘤生长在呼吸道，那么其可能会阻断气流，造成呼吸困难，还可能阻碍呼吸道分泌物的排出，使得分泌物聚积在呼吸道，增加罹患阻塞性肺炎的可能性[3]。
不同类型肿瘤，会导致不同的肿瘤伴随综合症。这些与原病灶发生处无关的症状，常作为初始症状表现，往往才是肺癌被发现的主因[27]。肺癌的肿瘤伴随症状可能包括高血钙、抗利尿激素分泌异常综合症（SIADH，尿液异常浓缩和血液稀释）、异位性促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌、Lambert-Eaton 肌无力综合症（自身抗体引起的肌无力）。肺尖部的肿瘤称为潘科斯特瘤可能会侵犯局部交感神经系统，导致霍纳氏综合症（眼睑低垂和同侧瞳孔缩小），也可能会损伤臂神经丛[3]。
肺癌的许多症状都不具特异性，如食欲减退、消瘦、发热和疲乏无力等等[8]。因此许多患者在出现症状后就医时，癌组织早已从原发部位扩散转移[28]。提示出现癌转移的症状有消瘦、骨痛和神经系统症状（头痛、昏厥、惊厥或四肢无力）[3]。肺癌常见的转移部位有脑、骨、肾上腺、对侧肺、肝、心包膜和肾脏[28]。大约10%肺癌患者被确诊时没有临床症状，而是在常规胸片检查时意外发现[20]。
病因
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细胞的癌变与DNA及表观遗传等遗传信息的突变有关，这些变化会影响细胞的正常功能，包括细胞增殖、程序性细胞死亡（细胞凋亡）和DNA修复。损伤累积的越多，癌症发生的风险就越高[29]。
吸烟
[编辑]吸烟是目前为止导致肺癌的主要原因[6]。香烟烟雾中含有至少73种已知的致癌物质[30]，包括苯并芘[31]、NNK、1,3-丁二烯，以及钋-210等放射性物质[30]。以发展中国家在2000年的资料来看，患肺癌死亡的男性中90%是吸烟所致（女性为70%）[32]。吸烟导致的肺癌患者占了肺癌病人的85%[9]。
被动吸烟（吸二手烟，意为吸入其他吸烟者产生的烟草烟雾）也是导致不吸烟的人患上肺癌的原因。美国[33][34][35] 、欧洲[36]，和英国[37]的研究都表明被动吸烟者患肺癌风险在显著增加[38]。和吸烟者共同生活的人患病风险增加20-30%，而工作环境中有二手烟的人其患病风险增加16-19%[39]。而研究亦显示侧流烟比直接吸烟更危险[40]。美国每年有大约3,400人死于被动吸烟造成的肺癌[35]。
大麻和烟草烟雾中含有许多相同致癌物[41]，但抽大麻对患肺癌风险的影响还不清楚[42][43]。2013年的一篇回顾性文章并未发现轻度到中度吸食大麻会使患肺癌风险增加[44]。而2014年的回顾性文章则发现吸食大麻会使肺癌风险增加一倍[45]。
氡气
[编辑]氡是一种无色无味的气体，由地壳中存在的铀的衰变产物镭裂变后生成。这些放射衰变产物会使遗传物质电离，进而导致基因产生某些致癌突变。氡气是美国肺癌的第二常见的暴露因子[46]。每年导致约21,000人死亡[47]。氡气浓度每立方米升高100贝可（100 Bq/m³），其致癌风险就会增加8-16%[48]。 氡气含量随区域和下层土壤、岩石的成分变化而不同。美国每15个家庭中就有大约一个的氡气水平超过了建议量每升4皮居里（4 pCi/l）[49]。“密闭”、“通风不足”、“一楼的地板有裂缝，使得土壤中的氡逸散到室内”的建筑，将有较高浓度的氡。
石棉
[编辑]石棉可导致多种肺病，包括肺癌。石棉者和吸烟会产生协同作用，大幅增加罹患肺癌的机会[7]。吸烟者工作环境中有石棉时，其患肺癌风险较一般人高了45倍[50]。石棉也可导致胸膜癌变，称为间皮瘤（和肺癌不同）[51]。
空气污染物
[编辑]户外空气污染物会增加罹患肺癌的风险，特别是燃烧化石燃料产生的废气[6]。悬浮细颗粒（PM2.5）和硫酸盐气溶胶也会稍微提升风险，此类污染物常来自于汽车排放的废气[6][52]。二氧化氮浓度每增加10 ppb，人患肺癌风险就上升14%[53]。据估计，1-2%的肺癌由户外空气污染所致[6]。
初步证据支持室内空气污染会使患肺癌风险增加，包括做饭和取暖时燃烧木材、木炭、粪便或作物残茬[54]。暴露于室内煤烟的女性，罹患肺癌风险会提升大概一倍，许多生物质燃烧后的副产品是已知或可疑的致癌物[55]。这一风险影响全球大约24亿人[54]，据信约有1.5%的肺癌死亡病例是由此导致[55]。
遗传因素
[编辑]约8%肺癌由遗传因素所致[56]。若亲属中有肺癌患者时患病风险会增加一倍， 本疾病可能由多基因共同调控[57]。目前已知5、6和15号染色体上的基因多态性会影响患肺癌的风险[58]。
其他原因
[编辑]许多其它物质、职业及所处环境都与肺癌有关联。国际癌症研究机构（IARC）声称有“充足证据证明”以下物质是肺部的致癌物[59]：
- 某些金属（铝制品、镉及其化合物、铬(VI)化合物、铍及其化合物、钢铁、镍化合物、砷及无机砷化合物、地下赤铁矿）
- 一些燃烧产物（不完全燃烧产物、煤（家庭烧煤所致室内排放物）、煤的气化物、煤-焦油沥青、焦炭生产所排放物质、煤烟、柴油机排放气体）
- 电离辐射（X射线、伽马射线、钚）
- 一些有害气体（甲醚（工业级）、双氯甲醚（氯甲基）、硫芥、MOPP、油画释放的气体）
- 橡胶制品和结晶矽尘
- 硬皮症患者罹患肺癌风险稍高。
致病机转
[编辑]和许多其它癌症类似，肺癌也始于原癌基因的激活或抑癌基因的灭活[60]。而致癌物正是诱发这些变的因素[61]。K-ras原癌基因的突变导致10-30%的肺腺癌[62][63]。大概4%的非小细胞肺癌与一个EML4-ALK酪氨酸激酶融合基因有关[64]。表观遗传学的变化——如DNA甲基化，组织蛋白尾部修饰或小核糖核酸（微RNA）调控的改变可能会导致抑癌基因的灭活[65]。
表皮细胞生长因子受体（EGFR）调控细胞增殖、凋亡、血管生成和肿瘤侵袭[62]。EGFR基因的突变和增幅是非小细胞癌常见的致病机转，因此EGFR抑制剂可以用于某些肺癌的治疗[62]。其它经常发生突变或扩增的基因有c-MET、NKX2-1、LKB1、PIK3CA和BRAF[62]。
其细胞株系起源机制尚不完全清楚[3]。机理可能涉及干细胞的异常活化。在气道近端，表达角蛋白5的干细胞最易发生癌变，导致肺鳞状细胞癌。在气道中段，支气管无纤毛分泌细胞（club cell）和神经上皮细胞等会表达子宫球蛋白的细胞具干细胞性质。小细胞肺癌可能来源于这些细胞系[66]，或神经分泌细胞[3]，也可能会表达CD44[66]。
肺癌细胞在原发时大多为上皮细胞型，但该型细胞并不利远端转移，必须要转变为间质细胞型才可以进行远端转移，该现象称为上皮间质转化。涉及转化的蛋白包含Akt/GSK3Beta、MEK-ERK、Fas和Par6等[67]。
COPD和肺纤维化（α1-抗胰蛋白酶缺乏）可能增加肺癌易感性；此外，吸烟者补充β-胡萝卜素也会增加患肺癌的危险性。空气污染和雪茄烟雾中含有致癌物质，这些致癌物质可能存在一定的致癌风险，但尚未显示可引起肺癌。患者若有其他的肺部疾病（如肺结核）所致瘢痕，那么他们的患癌风险也将增加。[9]
呼吸道上皮细胞需长时间暴露于促癌物质下并逐渐积累多种基因突变才能成为肿瘤。刺激细胞生长（K-ras, MYC）的基因突变逐渐导致生长因子受体（EGFR，HER2/neu）信号异常，抑制凋亡（BCL-2），引起异常细胞增殖。此外，肿瘤抑制基因的突变（p53、APC）亦可导致癌症。[9]
诊断
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当病人的症状疑为肺癌时，胸部影像学检查可提供初步的检查和评估。肺癌在影像学的表现包括如单个肿块、多发肿块、孤立的肺结节等等。另外还有肺门增大、纵隔增宽（可能代表纵膈腔淋巴结转移）、肺不张、气管支气管狭窄、肺实变，未缓解的实质浸润、空洞。或其他原因无法解释的肋膜积水[9]。电脑断层（CT）可以提供更多相关资讯，例如说肿瘤的扩散程度及类别，也相较胸部X光片更能发现纵膈腔后的肿瘤。但上述影像学检查仅能够提供诊断上的参考，确诊必须通过细胞病理学证实。因此可以通过支气管镜检查或CT引导下的组织活检，进行组织病理学检查的取样[20]。
胸片上肺癌通常表现为一个单一肺结节。但由于有许多症状类似的疾病，因此仍须配合其他检查以进行鉴别诊断。与肺癌在影像学类似的疾病包含其他肿瘤的转移、错构瘤、感染肉芽肿（如肺结核、组织孢浆菌症、球霉菌症等等）[68]，其他导致单个肺结节但不太常见的原因包括支气管源性囊肿、腺瘤、动静脉畸形、肺隔离症、类风湿结节、肉芽肿病伴多血管炎或淋巴瘤[69]。肺癌亦可能在进行其他无关原因做胸部X片或CT扫描时意外发现[70]。肺癌需要通过对可疑组织的临床和影像学特征进行组织学检查方能确诊[3][8]。临床实践指南推荐了肺结节的监测频率[71]。CT扫描不应使用过长时间或过于频繁，因为会增加人们接触到的射线量[71]。
毛玻璃样斑块（Ground-glass opacity，GGO）是描述胸部照影中的肺部毛玻璃样病灶，过去大多被视为良性变化。但在更进一步的解剖研究后，发现有些GGO具有恶性潜势。良性的GGO包含局部间质纤维化（focal interstitial fibrosis）、发炎，或是出血。恶性的状况则包含异形腺瘤性增生（AAH）、原位肺腺癌（AIS），或微侵犯型肺腺癌（MIA），以及鳞屑样为主型肺腺癌（lepidic-predominant invasive adenocarcinomas，LPA）等[72]。由于GGO的恶性几率高达63%，因此在癌早期发现的角色也越显重要[73]。
分类
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| 组织类型 | 每年每100,00人的发病率 |
|---|---|
| 所有类型 | 66.9 |
| 腺癌 | 22.1 |
| 鳞状上皮癌 | 14.4 |
| 小细胞癌 | 9.8 |
肺癌的分类须通过组织病理分型[8]，分类对于治疗策略的选择跟预测疗效相当重要。肺癌属于上皮癌，意即肿瘤发源自上皮细胞，可根据显微镜下观察到的癌细胞的大小和形态对肺癌进行分类。为方便治疗，肺癌可大致分为非小细胞癌和小细胞肺癌[75]。
非小细胞癌
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非小细胞癌（NSCLC）可粗分为三大类：肺腺癌、鳞状上皮癌，和大细胞癌[3]。
接近40%的肺癌属于肺腺癌，腺癌一般起源于周围肺组织[8]。虽然多数腺癌与吸烟有关，但在从未吸烟者、一生抽烟少于100根，以及曾中度吸烟并已戒治者的肺癌患者中，肺腺癌亦为最常见类型[3][76]。而肺癌的其中一种亚型细支气管肺泡癌，则多见于女性未吸烟者，其长期存活率较佳[77]。
鳞癌大概占肺癌的30%，一般位于大气道附近。癌组织中央常可发现因细胞坏死而形成的空腔[8]。大约9%的肺癌为大细胞癌。之所以称其为大细胞癌是因为癌细胞体积大，细胞质过量，细胞核大，核仁明显[8]。
小细胞肺癌
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小细胞肺癌（SCLC）的癌细胞内含有致密的神经内分泌颗粒（即含有神经内分泌激素的囊泡），因此这类肿瘤可能会有内分泌相关的副癌综合症[78]。多数小细胞肺癌发生在大的气道（主支气管和次级支气管）[20]。病程中癌组织生长迅速，发生扩散早，60-70%的患者就诊时已有广泛侵犯的情形（意即一次放射线治疗无法打完）。小细胞癌和吸烟有着极大的关系[3]。
其他
[编辑]公认的主要组织学亚型有四种，有些癌组织可能同时拥有不同亚型[75]，如腺鳞癌[8]。罕见的亚型包括：腺瘤、类癌和肉瘤样癌（sarcomatoid carcinomas）[8]。
转移
[编辑]| 免疫分型 | Napsin-A | TTF-1 | P40 |
|---|---|---|---|
| 鳞状上皮癌 | 阴性 | 阴性 | 阳性 |
| 腺癌 | 阳性 | 阳性 | 阴性 |
| 小细胞癌 | 阴性 | 阳性 | 阴性 |
肺部为身体其他肿瘤常见的转移位置。继发性肿瘤可根据其原发部位分类，如扩散到肺部的乳腺癌被称为转移性乳腺癌。转移性肿瘤在胸片中常显示为典型的圆形[79]。
而原发性肺癌本身最常见的转移部位是脑、骨、肝脏和肾上腺[8]。对活检组织进行免疫染色通常有助于确定癌症原发部位[80]。若肿瘤细胞出现Napsin-A、TTF-1、CK7和CK20等标记，可以协助确认肿瘤的亚型。如SCLC是源自于神经内分泌细胞，因此可能会表现CD56、神经元黏附分子、突触素，或嗜铬粒蛋白等等[3]。
分期
[编辑]癌症分期是对其从原发部位扩散的程度进行评价[81]，是影响肺癌预后和潜在治疗措施的因素之一[3][81]。最初对非小细胞肺癌的分期评估使用的是TNM分期法。是基于原发肿瘤（Tumor）的大小，是否累及淋巴结（lymph Node）及有否远处转移（Metastasis）[3]。
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使用TNM分期系统可将非小细胞肺癌分为隐匿癌、0、IA、IB、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IIIC、IVA，和IVB期。这一分期系统可辅助选择治疗措施和评估预后[83]。
小细胞肺癌被归入局限期（limited stage，只限于单侧胸腔的一半，且能被纳入单一放射治疗区域）和广泛期（播散范围更广）[3]。但使用TNM系统进行分类有助于评估其预后[83]。
对非小细胞肺癌和小细胞肺癌来说有两种分期评估方法：临床分期和外科手术分期。临床分期在根除性手术之前进行，主要以影像学检查结果（如CT扫描和PET扫描）和组织活检结果为基础。外科手术分期在术中或术后进行，综合考虑手术和临床的结果，包括对胸腔淋巴结的手术取样[8]。
| TNM | 期组 |
|---|---|
| T1 N0 M0 | IA |
| T2a N0 M0 | IB |
| T2b N0 M0 | IIA |
| T1-T2 N1 M0 | IIB |
| T3 N0 M0 | |
| T1–T2 N2 M0 | IIIA |
| T3 N1 M0 | |
| T4 N0–N1 M0 | |
| T1-T2 N3 M0 | IIIB |
| T3-T4 N2 M0 | |
| T3-T4 N3 M0 | IIIC |
| M1a-M1b | IVA |
| M1c | IVB |
预防
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禁烟
[编辑]在大多数国家，大部分工业和家用的可致癌物质都已经鉴别出来，并明令规范，但吸烟仍相当普遍。限制吸烟是预防肺癌的首要目标，而戒烟是这个过程中最重要的一环[85]。
有更多西方国家通过政策干预来减少在餐馆和工作场所等公共区域的被动吸烟[86]。不丹于2005年起已实行完全禁烟令[87]，印度也从2008年10月开始也实行了公共场所禁烟令[88]。世界卫生组织（WHO）号召各国政府全面禁止烟草广告以防止年轻人沾染，WHO估计在实行这种禁令的国家烟草消费量已减少了至少16%[89]。
筛检
[编辑]肺癌筛检乃在没有症状的人群中进行大规模医学检查[90]。对有患肺癌高风险的人群可以通过电脑断层来筛查发现癌组织，也使病人有机会早期诊断并治疗从而延长寿命[71][91]。这种形式的筛查使死于肺癌机率的绝对风险减少了0.3%（相对风险减少了20%）[92][93] 。高危人群是指那些年龄为55-74岁，抽烟量相当于连续30年每天1盒，而且戒烟不超过15年的人[71]。
电脑断层伪阳性率高，可能导致采取不必要的治疗措施[94]。被筛检为阳性者，仅有1/20为伪阴性[95]。伪阳性率高所衍生的公卫议题包含会造成额外的辐射暴露[94]，且后续检查也可能造成不必要的花费[71]。目前痰液细胞筛检和胸部X光等另外两种筛检没有任何已知效益[91][96]。
美国预防服务工作组（USPSTF）建议年龄介于55-80岁之间，每年抽烟超过20包，且戒烟未超过15年的族群，每年进行低剂量CT肺癌筛检[97]。但若合并其他健康问题，使提前诊断无法延长预期寿命，或就算诊断也无法进行治疗的族群，并不建议常规进行低剂量CT（LDCT）肺癌筛检[98]。2014年，英国国家卫生署重新审查了支持进行CT筛查的证据[99]。
台湾国民健康署建议下列肺癌高风险族群可考虑LDCT筛检：[100]
- 年龄介于50-80岁，抽烟史超过30包年之民众(含戒烟时间未超过15年的民众)。
- 具有肺癌家族史的民众（父母、子女或兄弟姊妹罹患肺癌）。
- 有肺部病史者（如肺结核、慢性肺阻塞症）。
- 暴露于氡气环境，或特定职场环境工作者（如：金属业、冶矿业、石油化学工业、石绵接触者或长期暴露在有粉尘、油烟、棉絮、化学物质、放射环境下等）。
其他预防措施
[编辑]长期补充维生素A[101][102]、C[101]、D[103]或E[101]并不会降低患肺癌的风险。一些研究表明：饮食中蔬菜和水果比例较高的人患肺癌风险似乎更低[35][104]，但这也可能混杂了其他混扰因子，因为会吃蔬果的人可能会抽烟的比例也较低。目前还未有严谨的调查研究证明饮食和肺癌风险之间有明确关联[3][104]，但有芸萃分析支持抽烟者如果配合健康饮食可以降低肺癌风险[105]。
治疗
[编辑]肺癌的治疗取决于癌细胞的类型，扩散程度和病人的身体状况。通常的治疗措施包括：和缓医疗[106]、手术，化疗和放疗[3]。对晚期肺癌来说，标靶治疗会变得越来越重要。
手术
[编辑]
如果确诊为非小细胞肺癌，对其进行分期可确定肺癌病灶是否为局限性、能否手术切除，或是否癌组织已扩散到无法用手术治疗的程度，这可用CT和正电子成像术（PET）扫描来决定[3]。如果怀疑纵膈淋巴结受累可以取样淋巴结从而协助分期。取样技术包含经胸壁穿柳叶刀吸活检术（transthoracic needle aspiration）、经支气管针吸活检（transbronchial needle aspiration，可选择是否要用气管内窥镜超声波辅助）、内窥镜超声波细针抽吸、纵膈镜检、胸腔镜[107]。血液检查和肺功能检查可用于评估病人能否承受手术[20]。如果肺功能检查发现病人呼气储备量很低可能不会进行手术[3]。
对大多数早期的非小细胞肺癌患者手术会选择只切除一个肺叶（肺叶切除术）。对于不适合行完整肺叶切除术的病人，可能可沿边缘将含有肿瘤的三角形区域切除（楔形切除术）。但是与肺叶切除术相比楔形切除术术后更易复发[108]。在楔形切除部位的边缘进行近距离放射碘治疗（Radioactive iodine brachytherapy）可能会降低复发的风险[109]。仅有在相当罕见的情况下才会进行全肺切除术[110]。电视辅助胸腔镜手术（VATS）和VATS肺叶切除术使用微创技术对肺癌进行手术治疗[111]。与传统的开放肺叶切除术相比VATS肺叶切除术同样有效且术后并发症更少[112]。
小细胞肺癌通常使用化疗和/或放疗[113]，但是人们正重新考量手术对小细胞肺癌的作用。对于没有远端转移且无进犯纵膈者，可以先以外科手术切除，再进行辅助性化疗[114]。而对于已经进犯纵膈腔者，则建议先以化放疗作为初始治疗[114]。
放疗
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化疗通常和放疗同时进行，对于不符合手术条件的非小细胞肺癌患者，放疗也可用于根治性治疗。这种高强度的放疗被称为根治性放疗[115]。连续超分割加速放疗（CHART）是对根治性放疗的改进，它在短时间内给予患者大剂量的放疗[116]。非小细胞肺癌行治疗目的的手术后一般不应进行胸部放疗[117]，但对有纵膈N2淋巴结累及的一些患者来说术后放疗可能有好处[118]。对可能治愈的小细胞肺癌患者化疗之外通常建议进行胸部放疗[8]。
如果癌组织堵塞了一小段支气管，可以在气道内用近距离治疗（局部放疗）直接打通。和体外放射治疗相比,近距离治疗可减少治疗时间，也可减少对医护人员的射线照射量[119]。然而目前近距离治疗的相关治疗证据，仍比传统的体外放射治疗要少[120]。
预防性颅脑照射（PCI）是脑部的一种放疗手段，用于降低肿瘤转移风险，对小细胞肺癌最有用。PCI使局限期肺癌的三年生存率从15%提升至20%，使广泛期肺癌的一年生存率从13%增加至27%[121]。
近年来靶向治疗和影像技术的改进使立体定向放疗治疗早期肺癌这一疗法得到发展。这种放疗方法使用立体定向定位技术分几次对病人进行大剂量放疗。这最初用于那些由于某些合并症无法进行手术的患者[122]。
对非小细胞肺癌和小细胞肺癌患者来说稍小剂量的胸部放疗可用于控制症状（和缓性放疗）[123]。射频消融术是一种利用高频电流来杀死肿瘤细胞的新技术，可以用于肿瘤病灶较小的早期患者或放疗后的复发患者。这是一种创伤较小的治疗手段，较开胸手术而言，可以尽可能多地保护肺功能，适用于无法手术的患者[9]。
化疗
[编辑]化疗方案取决于肿瘤类型[8]。小细胞肺癌（SCLC）即使在相对早期也主要采用化疗和放疗进行治疗[124]，常用的化疗方案为依托泊苷联合一种铂类药物（顺铂或卡铂）[125]，二者也常和卡铂、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、拓扑替康、伊立替康等药物联用[126][127]。对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），如果病人身体可承受，化疗可提高存活率，为第一线治疗手段[128]，并且通常使用两种药物来治疗，其中一种常为铂类（顺铂或卡铂）。其它常用的化疗药物为：吉西他滨、紫杉醇、多西他赛[129][130]、培美曲塞[131]、依托泊苷或长春瑞滨[130]。70岁以上的患者如果使用铂类药物进行化疗，其产生严重副作用的风险会较高[132]。
辅助化疗是指在进行根除型手术后再实施化疗，目的是提高疗效。对于非小细胞肺癌，手术过程中会在病灶旁淋巴结取样以辅助分期。如果确定其为肺癌II或III期，辅助性化疗可以使五年生存率提高4%[133][134][135] 。与旧的化疗方案相比，长春瑞滨和顺铂联用更有效[134]。对IB期肺癌是否应采用辅助性化疗还有争议，因为临床试验还未证明其可以提高生存率[136]。非小细胞肺癌的癌组织若能手术切除，术前化疗也能提高疗效[137][138]。
在对非小细胞肺癌的治疗中，化疗可能会与和缓医疗联合应用。对晚期病人而言，适当的化疗比单纯的支持性护理更能提高平均存活率，也可以改善生存质量[139][140]。在和缓医疗的过程中如果病人身体状况允许的话，持续化疗可以使存活时间延长1.5到3个月，也可减轻症状，改善生存质量，且现代化疗药物的效果更好[141][142]。非小细胞肺癌芸萃分析协作小组建议：在晚期非小细胞肺癌的治疗中，如果患者愿意而且可忍受就应该考虑进行化疗[128][143]。
标靶治疗
[编辑]肺癌、特别是在晚期肺癌的治疗中，有几种以分子路径为靶标的药物可用。厄洛替尼 、吉非替尼，和阿法替尼抑制表皮生长因子受体中的酪氨酸激酶。Denosumab是针对RANKL的单克隆抗体，本品会与RANKL结合，使其无法激活蚀骨细胞，对治疗骨转移癌有效[144]。2015年单克隆抗体药物安维汀（贝伐珠单抗）肺癌适应症在中国上市，其通过抑制肿瘤血管生成来治疗癌症[145]。
T细胞上的受体CTLA-4会抑制免疫系统，有些癌细胞便会依此机制来逃脱免疫系统的侦查。伊匹单抗（Ipilimumab）会抑制CTLA-4，借此来阻断其信号传导，减少癌细胞逃脱的机会，FDA已批准其用于治疗黑色素瘤。目前有第三期试验显示伊匹单抗与保疾伏（nivolumab）并用可以延长非小细胞肺癌的存活期[146]。
程序性细胞死亡1蛋白（PD-1）传导的信号可使T细胞失活，一些癌细胞会表达PD-L1，使T细胞无法作用。因此有些药物借由抑制PD-1与其配体PD-1配体1（PD-L1）来发挥疗效，此类药物已被批准作为某些肺癌的前几线药物[147]。PD-1因此可使用PD-1和PD-L1的单克隆抗体来对况这些癌细胞。此类药物包含派姆单抗（pembrolizumab）、保疾伏[67]、癌自御（atezolizumab）[148]，以及度伐鲁单抗（durvalumab）等等[147]，相关的临床试验目前正在进行[147]。
有些肺癌患者已对表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）的酪氨酸激酶抑制剂产生耐受性，故有些新药正在开发中。新的EGFR抑制剂包括阿法替尼和达科米替尼。新的ALK抑制剂包括克里唑替尼（crizotinib）和色瑞替尼（ceritinib）[149]。
支气管镜
[编辑]对于气道阻塞或流血的病人，有数种治疗可通过支气管镜进行。如果气管遭到肿瘤堵塞者，可以选择的治疗包含硬式支气管镜（rigid bronchoscopy）、支气管内气囊扩张和成形术（balloon bronchoplasty）、支架置放术，以及微型轻创术（microdebridement）等等[150]。激光烧灼术（Laser photosection）则需借由支气管镜让激光进入气道，并将堵塞的肿瘤移除[151]。
和缓医疗
[编辑]和缓医疗能提升患者在治疗期间的生活品质。即使正在进行常规化疗的患者，合并给予和缓医疗也有助益[152]。和缓医疗也能够给予患者和医师双方一段过渡期，以避免情急之下做出无法反悔的决定[153][154] 。和缓医疗并不只用于生命垂危之际，在整个病程中，和缓医疗都可以避免无用但昂贵的治疗措施。对那些癌症晚期的病人，则建议转由安宁病房进行安宁疗护[20][154]。
预后
[编辑]| 临床分期 | 五年以上存活率(%) | |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 | 小细胞肺癌 | |
| IA | 50 | 38 |
| IB | 47 | 21 |
| IIA | 36 | 38 |
| IIB | 26 | 18 |
| IIIA | 19 | 13 |
| IIIB | 7 | 9 |
| IV | 2 | 1 |
美国所有肺癌患者中16.8%确诊后存活了至少5年[4][155]。在英格兰和威尔士2010年到2011年之间肺癌总的五年生存率仅约有9.5%[156]。发展中国家这一情况更糟糕[24]，确诊时往往已是晚期。就诊时30-40%的非小细胞肺癌已是Ⅳ期，60%的小细胞肺癌也已发展到Ⅳ期[8]。确诊时分期越晚，肺癌患者存活时间越短，英国的数据表明：确诊时处于最早期的病人中70%可以存活至少1年；但对那些确诊时处于最晚期的病人，这一数字下降到只有14%[157]。
非小细胞肺癌的预后影响因素包括有无肺部症状、肿瘤大小（>3公分）、细胞类型（组织学）、扩散程度（分期）和是否转移到多处淋巴结，有无血管侵犯。不能进行手术的病人中，身体状况差且体重下降超过10%者预后更差[158]。小细胞肺癌的预后影响因素包括：身体状况、性别、癌症分期，还有确诊时癌细胞是否累及中枢神经系统或者肝脏[159]。
对于非小细胞肺癌，若IA期时手术完整切除癌灶预后最好，多达70%患者可存活5年[160]。小细胞肺癌的五年存活率总共约为5%[3]。晚期小细胞肺癌患者平均五年生存率不到1%。局限期患者的平均生存时间是20个月，五年生存率为20%[9]。
根据美国国家癌症研究所提供的数据，美国肺癌患者确诊时的年龄中位数为70岁[161]，死亡年龄中位数为72岁[162]；有医疗保险的人可能预后更好[163]。
流行病学
[编辑]
肺癌是全球男性最常见的癌症，也是发生率和死亡率最高的癌症。在女性则为发生率第三高的癌症，而死亡率则仅次于乳腺癌，居第二位。2012年，全球肺癌新病例数约为182万，同时也有156万例死于肺癌，占了所有因癌症死亡人数的19.4%[23]。肺癌发病率最高的是北美、欧洲和东亚。2012年，超过三分之一的新增患者出现在中国大陆，而非洲和南亚肺癌发病率则要低得多[164]。在英国肺癌是第二大最常见癌症（2011年有大约43,500人被诊断为肺癌），也是癌症致死的最常见病因（2012年大约35,400人死于肺癌）[165]。
年龄超过50岁且有吸烟史的人群最可能罹患肺癌。和20多年前就开始下降的男性肺癌死亡率相比，女性的肺癌死亡率在过去数十年来不断上升，最近才趋于稳定[166]。在美国，男性一生中患肺癌的风险是8%，女性是6%[3]。
据统计，约每抽掉300到400万根香烟，就有一个人死于肺癌[167]。五大烟业的影响力在吸烟文化中发挥重要作用[168]。看到烟草广告的年轻的非吸烟者更有可能开始吸烟[169]。近年来，人们越来越重视二手烟在诱发肺癌中的角色[38]，以致政府进行政策干预以减少非吸烟者不想要的暴露于其他人的烟草烟雾中的几率[170]。汽车、工厂、发电厂排放的废气也造成了潜在的风险[6]。
东欧男性的肺癌死亡率最高，而北欧和美国女性的肺癌死亡率最高。美国黑人男性和女性的发病率都更高[171]。目前在发展中国家，肺癌的发生率相对较低[172]，但随着这些国家的吸烟人口逐渐上升，肺癌的发生率在接下来的几年可能会逐渐上升，特别是中国[173]和印度[174]。
在美国，老兵的肺癌发生率较其他族群要高出了25–50%，可能肇因于其抽烟比率较高[175]。也可能是在二战和朝鲜战争期间暴露于石棉当中，或在越战中有遭受橘剂暴露[176]。
肺癌为英国第三常见的癌症（2014年约有46,400人新诊断肺癌）[177]，且也是最常见的致死癌症（2014年约有35,900人死于肺癌）[178]。
在中国大陆，肺癌确诊后存活过5年的病人不足五分之一，中国大陆采用疗法的普遍有效程度虽然高于发展中国家的平均水平，但是显著低于日本、韩国等发达国家，而且也低于例如乳腺癌、结直肠癌等其它癌症在中国大陆的疗效水平。[179]。在台湾，确诊后存活过5年的病人约占总确诊人数的15.9%，其中一半的人能活过13.2个月。[180]
从1960年代开始，相对于其他类型肺癌，肺腺癌的发病率开始上升，部分原因是过滤嘴香烟的面世。过滤嘴过滤掉了烟草中的大颗粒物，因此减少了大气道中的沉积物。但是抽烟者必须吸得更深以获得等量的尼古丁，因此沉积在小气道的颗粒物就增加了，而小气道正是肺腺癌易发部位[181]。肺腺癌的发病率还在持续上升[182]。
历史
[编辑]在吸烟普及之前，肺癌其实并不常见；在1761年之前，人们甚至不认为肺癌是一个明确的疾病[183]。肺癌的各个方面在1810年得以详细记述[184]。在1878年，尸检时发现的癌症中恶性肺肿瘤仅占1%，但到20世纪早期，这一比例已上升到10-15%[185]。在1912年，全世界医学文献中的肺癌病例报告只有374例[186]，但是一篇尸检的综述表明肺癌的发病率已经从1852年的0.3%上升到了1952年的5.66%[187]。1929年，德国内科医生弗里茨·利金特意识到了吸烟和肺癌的直接关联[185]，这导致了一场激进的反吸烟运动[188]。在1950年代发表的对英国医生吸烟和肺癌的研究结果，第一次为吸烟和肺癌之间的关联提供了确凿的流行病学证据[189]。因此在1964年美国军医署建议吸烟者戒烟[190]。
至于肺癌与氡气之间的关联性，则要从一群在萨克森州施内贝格附近的厄尔士山脉工作的矿工开始说起。该矿坑从1740年就开始开采银矿，这些矿富含铀，也附带有镭和氡气[191]。矿工中很多人患了肺部疾病，直到1870年代才意识到是肺癌[192]。尽管发现了这些问题，但由于苏联对铀的需求，开采还是持续到了1950年代[191]。1960年代，氡被确认为肺癌的一个致病因素[193]。
用于治疗肺癌的全肺切除术，在1933年首次成功[194]。姑息放疗从1940年代开始使用[195]，从1950年代开始使用根治性放疗，即尝试对那些处于肺癌早期但不适合手术治疗的病人使用更大的放射剂量[196]。在1997年，连续超分割加速放疗法出现，这被认为是对传统的根治性放疗的改进[197]。对小细胞肺癌，1960年代开始尝试手术切除[198]和根治性放疗[199]，但并不成功。至1970年代才开发出了成功的化疗方案[200]。
研究方向
[编辑]当前肺癌治疗的研究方向包括免疫治疗（激活机体免疫系统攻击肿瘤细胞）[147]、表观遗传学、化疗和放疗新组合（单独或合并使用）。这些新的治疗措施中很多是通过阻断免疫关卡，干扰癌细胞逃避免疫系统攻击的能力[147]。
表观遗传学是研究遗传性基因修饰以及基因表达的学门。生物体在不改变DNA序列状况下，可以借由一些分子标签改变基因的表现，而这类修饰常常具有遗传性。针对这些分子标签的药物可以杀死癌细胞，研究显示非小细胞癌早期给予药物阻断多重分子标签，可以在副作用更少的情形下杀死癌细胞[201]。在对病人进行标准化治疗前给他们用这些药可以提高效果[201]。相关的临床研究正在进行中，期望能探知此类药物对于人类肺癌的效果[201]。开发中的药物包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂和DNA甲基转移酶，前者包括丙戊酸，伏立诺他（vorinostat）、贝利司他（belinostat）、帕比司他（panobinostat）、恩替诺特（entinostat）和罗醚酯肽（romidepsin）。后者则包括地西他滨（decitabine）、氮杂胞苷（azacitidine）和肼屈嗪[65]。
TRACERx计划正在观察非小细胞肺癌如何形成和发展，以及这些肿瘤如何变得对治疗耐受[202]。这一项目会观察来自850例非小细胞肺癌病人的肿瘤样本，这些病人处于确诊后、初次治疗后、治疗后、和复发后等各个时期[203]。通过分析肿瘤发展不同阶段的样本，研究者们希望找出哪些变化能够加速肿瘤的生长，加强肿瘤对治疗的耐受性。该项目的结果能够帮助科学家和医生理解非小细胞肺癌，并且可能有助于发现治疗肺癌的新的手段[202]。
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）乃是先取得患者自身的T细胞后，在体外以基因工程的技术，使T细胞具有辨识癌细胞的能力后，再回输到患者身上。被改造后的T细胞即称为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），该疗法在急性淋巴性白血病（ALL）的治疗方面取得了重大突破。目前也正在研究该疗法在治疗非小细胞肺癌以及间皮瘤的潜力[204]。
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