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异环磷酰胺

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异环磷酰胺
(R)-(+)- and (S)-(−)-ifosfamide (上图),
(S)-(−)-ifosfamide (下图)
临床资料
读音/aɪˈfɒsfəmaɪd/
商品名（英语：Drug nomenclature）Ifex及其他
其他名称3-(2-chloroethyl)-2-[(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine 2-oxide
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa695023
怀孕分级
  • 澳: D
给药途径静脉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度100%
药物代谢肝脏
生物半衰期60–80%（72小时内）
排泄途径肾脏
识别信息
  • N,3-Bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amide 2-oxide
CAS号3778-73-2  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.021.126 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C7H15Cl2N2O2P
摩尔质量261.08 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • O=P1(OCCCN1CCCl)NCCCl
  • InChI=1S/C7H15Cl2N2O2P/c8-2-4-10-14(12)11(6-3-9)5-1-7-13-14/h1-7H2,(H,10,12) checkY
  • Key:HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N checkY

异环磷酰胺（INN：ifosfamide，IFO[1]），商品名有Mitoxana、Ifex等，是一种氮芥类烷化剂，作为治疗多种癌症[2]（包括睾丸癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、膀胱癌、小细胞癌、子宫颈癌和卵巢癌[3]）的化疗药物[3]。给药途径为静脉注射[3]。

使用后常见的副作用有掉发、呕吐、血尿、感染和肾脏问题[3]。其他严重的副作用有骨髓抑制和意识水平下降[3]。个体于怀孕期间使用可能会对胎儿造成伤害[3]。异环磷酰胺属于烷化剂和氮芥类药物[3][4]，此药物是通过选择性针对快速分裂的细胞（主要为癌细胞），破坏其DNA的复制和RNA的生成来发挥作用[3]。

异环磷酰胺于1987年在美国获准用于医疗用途[3]。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中[5]。

异环磷酰胺的结构与环磷酰胺十分类似，区别仅仅在于后者侧链氮原子上的一个氯乙基被移到环上的氮。该药物在1971年由德国Asta-Werke的研究人员发现，经过17年的测试后被FDA在美国批准进入市场[6]。

医学用途

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异环磷酰胺被用于治疗一系列的癌症，包括：

给药方式

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异环磷酰胺是一种白色粉末，当准备用于化疗时，会加入无菌溶剂，制备为透明无色的液体。透过静脉注射给药。

异环磷酰胺通常会与美司钠联合使用，以避免患者内出血（特别是出血性膀胱炎（英语：hemorrhagic cystitis））。

此药物的给药速度较快，在某些情况下可以在一个小时内完成。

FDA要求在ifosfamide的标签上，针对用药后可能发生的不良作用，如骨髓抑制、脑病变、肾毒性（英语：Nephrotoxicity）及泌尿毒性加入黑框警告 [7]。

作用机制

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异环磷酰胺是一种会损害DNA的烷化剂，与环磷酰胺属于同一类化疗药物。它是一种前体药物，表示它需要通过细胞色素P450转化为一种主要活性代谢物 - (异)磷酰胺芥子（metabolites-(Iso)phosphoramide mustards）。这些代谢物主要在鸟嘌呤N-7位置形成DNA交联[8]。

毒性

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出血性膀胱炎曾经是最严重的副作用，但后来与巯乙磺酸钠合用之后，患者出现该症状的情况已经比较罕见。同环磷酰胺一样，异环磷酰胺具有骨髓抑制作用，但相对较轻[6]。

一种常见使用药剂量的受到限制的副作用是脑病（脑功能障碍）。不同形式的脑病合计大约会出现在50%左右接受治疗的病人。异环磷酰胺在人体内分解产物之一的氯乙醛，一种化学性质与乙醛和水合氯醛类似的物质，可能是导致这种不良反应的原因。异环磷酰胺引起的脑病的症状的范围从轻微（难以集中、疲劳），到中度（谵妄、思觉失调），甚至严重（癫痫持续状态、昏迷）。这对于儿童可影响神经系统的发育。除了大脑之外，异环磷酰胺还会影响周围神经系统。根据国家癌症研究中心，上述不良反应的严重程度可分为I级至IV级[9]。

脑病史、血液中低白蛋白水平均可增加异环磷酰胺引发脑病的可能性。在大多数情况下，不良反应能够在72小时内自发痊愈。如果在输液的时候出现症状，应立即停止。严重的（III - IV级）脑病的最有效的治疗方法是静脉注射亚甲蓝，从而减少脑病的持续时间;它在此的作用机理目前尚不清楚。在某些情况下，可在异环磷酰胺给药前用亚甲蓝起到预防作用。对不良反应的其他治疗方法包括白蛋白和硫胺素，紧急情况下则应使用透析[9]。

异环磷酰胺也可能导致正常阴离子间隙酸中毒（英语：Normal anion gap acidosis），特别是第2型肾小管性酸中毒[10]。

参考资料

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  1. ^ Jahnke K, Thiel E, Bechrakis NE; et al. Ifosfamide or trofosfamide in patients with intraocular lymphoma. J. Neurooncol. December 2008, 93 (2): 213–7. PMID 19099202. doi:10.1007/s11060-008-9761-8. 
  2. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" （页面存档备份，存于互联网档案馆） in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach （页面存档备份，存于互联网档案馆）. 11 ed. 2008.
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 Ifosfamide. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2017-05-07）. 
  4. ^ Dowd FJ, Johnson B, Mariotti A. Pharmacology and Therapeutics for Dentistry 7th. Elsevier Health Sciences. 2016: 533. ISBN 9780323445955. （原始内容存档于2017-09-11） （英语）. 
  5. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771 可免费查阅. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  6. ^ 6.0 6.1 Loehrer Pj, S. The history of ifosfamide. Seminars in oncology. 1992, 19 (6 Suppl 12): 2–6. PMID 1485170. 
  7. ^ Ifosfamide: Package Insert / Prescribing Info. Drugs.com. [2025-01-31]. 
  8. ^ Colvin ME, Sasaki JC, Tran NL. Chemical factors in the action of phosphoramidic mustard alkylating anticancer drugs: roles for computational chemistry. Current Pharmaceutical Design. August 1999, 5 (8): 645–663. PMID 10469896. doi:10.2174/1381612805666230110215849. 
  9. ^ 9.0 9.1 Ajithkumar T, Parkinson C, Shamshad F, Murray P. Ifosfamide encephalopathy. Clin Oncol (R Coll Radiol). March 2007, 19 (2): 108–14. PMID 17355105. doi:10.1016/j.clon.2006.11.003. 
  10. ^ Foster C (编). The Washington Manual of Therapeutics 33. Wolters Kluwer | Lippincott Williams & Wilkins. 2010: 407. 

外部链接（英文）

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