納地美定

納地美定

臨床資料
商品名	Symproic, Rizmoic
其他名稱	S-297,995
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a617031
核准狀況	美 DailyMed: Naldemedine
給藥途徑	口服
ATC碼	A06AH05 (WHO)
法律規範狀態
法律規範	歐：Rx-only 美：處方藥（℞-only）
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率	93–94%
藥物代謝	主要經由 CYP3A4
生物半衰期	11 hrs
排泄途徑	尿液、糞便
識別資訊
IUPAC命名法 17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide
CAS號	916072-89-4 1345728-04-2（對甲苯磺酸鹽）
PubChem CID	54732242
DrugBank	DB11691
ChemSpider	28530803
UNII	03KSI6WLXH
KEGG	D10188 as salt: D10478
化學資訊
化學式	C32H34N4O6
摩爾質量	570.65 g·mol−1
3D模型（JSmol）	交互式圖像
SMILES CC(C)(c1nc(no1)c2ccccc2)NC(=O)C3=C([C@H]4[C@@]56CCN([C@@H]([C@@]5(C3)O)Cc7c6c(c(cc7)O)O4)CC8CC8)O
InChI InChI=1S/C32H34N4O6/c1-30(2,29-33-27(35-42-29)18-6-4-3-5-7-18)34-28(39)20-15-32(40)22-14-19-10-11-21(37)25-23(19)31(32,26(41-25)24(20)38)12-13-36(22)16-17-8-9-17/h3-7,10-11,17,22,26,37-38,40H,8-9,12-16H2,1-2H3,(H,34,39)/t22-,26+,31+,32-/m1/s1 Key:AXQACEQYCPKDMV-RZAWKFBISA-N

納地美定 （台灣商品名適秘效，美國商品名Symproic ，歐盟地區商品名Rizmoic ），是一種口服末梢性µ型類鴉片受體拮抗劑，用於治療成年人患有非因癌症所導致之慢性疼痛，因長期使用鴉片類藥物所致之便秘。本藥物由鹽野義製藥開發，臨床研究發現它對上述適應症的效果具有統計學上的意義，一般來說病人耐受度良好，副作用主要為輕至中度的腸胃道副作用， 僅有少數病人發生中樞神經系統鴉片類藥物戒斷症狀，或是影響了同時給予的鴉片類藥物的止痛或縮瞳效果。

醫療用途

美國核准納地美定治療患有慢性非癌症疼痛的成人，因使用鴉片類藥物所導致的便秘，包括因先前的癌症或其治療相關的慢性疼痛，且不需要頻繁增加鴉片類止痛藥物劑量的病人。

在歐盟，納地美定也被核准治療成年人因鴉片類藥物導致的便秘，作為瀉劑治療後的二線用藥。

禁忌症

禁用於腸胃道阻塞或穿孔病人，或有這些問題風險的患者。

副作用

研究時發現的副作用如下：腹痛（用藥組發生率8-11%，安慰劑組為 2-5%）、腹瀉（7%，安慰劑組2-3%）、噁心（4-6%，安慰劑組2- 5%）、嘔吐（3%，安慰劑組2%）、腸胃炎（2-3%，安慰劑組1%），以及鴉片類藥物戒斷症候群（1.5-3.2% ，對安慰劑組為0.5-1.5%）。後者除一位病人發生嚴重但可處理的副作用外，皆為輕至中度。超敏反應少見，僅有兩位病人。

過量

單次給予高達建議劑量的500倍劑量，以及給予高達推薦劑量的150倍之劑量持續10天，會導致前述副作用增加，但僅為輕度到中度之嚴重程度。

交互作用

納地美定主要由肝臟的酵素CYP3A4代謝，故此酵素的抑制劑將增加納地美定的體內濃度，可能增加其副作用。例如伊曲康唑（增加了納地美定的暴露量達2.9倍）、酮康唑、克拉黴素和葡萄柚汁。相對地，CYP3A4的誘導劑如利福平和聖約翰草將降低納地美定在體內的濃度；利福平可降低納地美定濃度達 83%。

P-糖蛋白的強抑制劑（如環孢素）可能會增加血漿中的納地美定濃度。

藥理

作用機轉

納地美定是納曲酮的衍生物，並且可阻斷μ、δ和κ型鴉片受體。納地美定因能穿越血腦屏障而可用於治療鴉片類藥物依賴性。但納地美定因為有巨大的親水性側鏈，以及與P-醣蛋白的親和力，故納地美定在中樞神經系統中的濃度極低，反而主要作用於腸胃道的μ型鴉片受體，對抗鴉片類藥物導致的便秘。

藥代動力學

口服後，納地美定的絕對生物利用度介於20%至56%，空腹服用0.75小時後（與高量脂肪餐點一起服用 2.5 小時後）達到最高血漿濃度。與實務憶起服用或空腹服用，其藥物濃度曲線下面積沒有顯着差異，因此服藥時間與是否空腹無關。本藥物進入血液後，93%至94%的與血漿蛋白結合，主要是白蛋白。

納地美定主要由CYP3A4代謝為去甲基納地美定（約占循環中本物質的9-13%），部分由UGT1A3代謝為納地美定3-葡糖苷酸，次要代謝物物包括 6-葡糖苷酸、7-( R/S )-羥基衍生物，以及腸細菌裂解噁二唑環形成納地美定羧酸與苯甲脒。去甲基納地美定與含葡糖苷酸根和羧酸根的衍生物，也可以拮抗鴉片類受體，但不如原始藥物有效。

• 
  去甲基納地美定，主要代謝物
• 
  次要代謝物：藍色是葡萄糖醛酸化位點，棕色是羥基化位點，綠色是裂解位點

納地美定及其代謝物經由尿液和糞便排泄。終末半衰期約為11小時。

化學

納地美定藥物為甲苯磺酸鹽的形式，呈白至淺褐色粉末狀，不吸濕，在生理pH值下具有高水溶性。

臨床試驗

COMPOSE計劃是在18-80歲患有慢性非癌症疼痛，但因使用鴉片類藥物導致便秘的成年人，所進行的三期臨床試驗。COMPOSE-I和COMPOSE-II是為12周的隨機雙盲對照試驗，比較納地美定與安慰劑的效果。COMPOSE-I於2013年8月至2015年1月在七個國家的68家門診單位進行，而COMPOSE-II於2013年11月開始至2015年6月在六個國家的69個門診單位進行。在這兩項試驗中，病人被隨機分配接受納地美定0.2毫克或安慰劑，每天一次，持續12周。治療有反應的定義為每周至少有3次自發排便，且在12周試驗期間的9周中有增加1次自發排便，包括研究最後4周中的3周。在COMPOSE-I和COMPOSE-II中，納地美定組的反應者比例顯着高於安慰劑組。兩項試驗中的不良事件相似，然而使用納地美定組患者的不良事件發生率略高。

COMPOSE-III是為期52周的臨床試驗，旨在研究納地美定在非癌症慢性疼痛患者中的長期安全性。結果發現在統計學上病人每周排便增加，且並未有鴉片類藥物戒斷症狀，結論為兩組之間的不良反應相似。