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药用胰岛素

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Insulin
小瓶装药用胰岛素
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Humulin、Novolin、Insuman及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682611
核准状况
给药途径皮下注射, 静脉注射, 肌肉注射, 吸入
ATC码
法律规范状态
法律规范
识别信息
CAS号9004-10-8
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
化学信息
化学式C257H383N65O77S6
摩尔质量5,807.63 g·mol−1
密度1.09 g/cm3 [4]
熔点233 °C（451 °F） [5]

作药物使用的胰岛素（INN:insulin）指的是任何用于治疗高血糖的蛋白质激素胰岛素制剂。[6]前述高血糖状况包括第1型糖尿病、第2型糖尿病、妊娠糖尿病，以及糖尿病并发症，如糖尿病酮酸血症和高渗性高血糖状态。[6]胰岛素也与葡萄糖一起用于治疗高血钾症（高血钾水平）。[7]

通常的给药方式为皮下注射，但某些药用胰岛素也可透过静脉注射或肌肉注射给药。[6]胰岛素的种类繁多，发挥作用时间长度各异。虽然在一般情况下都以胰岛素统称，但精确而言，各类型之间仍有差异。胰岛素类似物具有略为不同的分子结构，使其作用时间得以改变。此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[8]药用胰岛素于2022年在美国最常使用的处方药中排名第192，开立的处方笺数目超过200万张。[9][10]

人们可从猪或牛的胰脏中萃取胰岛素。[11]在结构和功能上与人体自身产生的胰岛素相似的胰岛素产品可透过修改猪胰岛素，或是利用重组DNA（主要使用大肠杆菌或酵母菌）技术来制造。[12]胰岛素有三种主要类型：短效型（例如短效胰岛素）、中效型（例如中效胰岛素（中性鱼精蛋白锌胰岛素，NPH）和长效型（例如甘精胰岛素）。[11]

医疗用途

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目前的标准胰岛素注射器（皮下注射）。它是一种一次性塑料一体成型的注射器，带有整合式针头和橘色针头盖（由Becton-Dickinson公司于1970年推出）。它也是一种低死腔注射器（英语：low dead space syringe）。
使用胰岛素注射笔给药。
运作中的胰岛素泵。

胰岛素用于治疗多种身体状况，包括糖尿病及其急性并发症（如糖尿病酮酸血症和高渗性高血糖状态）。也可与葡萄糖一起用于治疗高血钾水平。个体于怀孕期间使用，对婴儿相对安全。[6]胰岛素过去曾作为一种名为胰岛素休克疗法（英语：insulin shock therapy）中，作治疗精神病用途。[13]

副作用

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使用胰岛素后发生的一些副作用有低血糖（血糖过低）、低血钾（血钾过低）和过敏反应。[6]约有2%使用胰岛素的人会发生过敏，但其中大多数并非由胰岛素引起，而是由添加到胰岛素中的防腐剂导致，例如锌、精蛋白和间甲酚。大多数反应是即发性过敏反应，很少引起严重过敏反应（全身型过敏性反应）。对疑似胰岛素过敏反应，可通过皮肤试验、贴布试验，偶尔通过皮肤活检（英语：skin biopsy）来确认。针对胰岛素过敏反应的一线治疗包括使用抗组织胺药对症治疗。受到影响的人会转用不含会导致反应的特定制剂，或进行脱敏治疗（英语：desensitization）。[14]

皮肤不良反应

其他副作用有注射部位疼痛或皮肤变化。同一部位经历重复皮下注射可能导致脂肪增生（英语：lipohypertrophy）和淀粉样变（类淀粉堆积症），这些情况会导致皮肤下出现坚硬的结节。[15]

早期常规使用的影响

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对于第2型糖尿病等慢性病，尽早开始胰岛素治疗似乎能带来显著效益。然而治疗过程中需逐步调整剂量，方案较为复杂，加上可能会引发严重低血糖，使得许多患者和医师在初期阶段对此种疗法持保留态度。[16]第2型糖尿病患者在开始或加强胰岛素治疗时，常因健康行为上的种种障碍而却步，例如缺乏动机、对治疗不熟悉或经验不足，以及时间限制导致长期高血糖。因为长期使用胰岛素会产生副作用，所以对医生和患者而言，该如何管理，在治疗和行为上均为一个必须处理难题。[17]

原理

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本图显示在理想情况下，人类在一天三餐期间，血糖（红色）和胰岛素（蓝色）水平在血液中的波动。此外，图表还突显高糖餐和高淀粉餐产生的不同影响。

胰岛素是一种内源性激素，由胰脏产生。[18]胰岛素蛋白的结构在漫长的演化过程中保持高度的稳定性，在哺乳动物和无脊椎动物中均存在。胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路（IIS）已在包括线虫（例如秀丽隐杆线虫）、果蝇（黑腹果蝇）和小鼠（小家鼠）在内的物种中进行过广泛研究。其作用机制在不同物种中高度相似。[19]

根据国际糖尿病联盟（英语：International Diabetes Federation）在2002年对其成员国中的胰岛素获取和供应情况进行调查，目前全球销售的胰岛素中约有70%是重组生物合成的"人类"胰岛素。[20]今天临床使用的大部分胰岛素均以此方式生产，但临床经验对这些胰岛素是否不太可能产生过敏反应有相互矛盾的证据。不良反应的案例显示，胰岛素可能导致患者失去在低血糖昏迷的警觉性，并引发抽搐、记忆力衰退及注意力涣散等问题。[21]虽然如此，国际糖尿病联盟于2005年发表的声明强调，"并无明确证据证明某种胰岛素具有绝对优势"，且"（现代、高度纯化的）动物胰岛素仍然是合适的选择"。[22]

从2006年1月起，在美国和其他一些国家分销的所有胰岛素都是合成"人类"胰岛素或其类似物。而在美国，需要经过特殊的美国食品药物管理局（FDA）进口程序才能取得牛或猪源性胰岛素供人类使用。[23]但可能还有一些礼来公司在2005年或更早生产的猪胰岛素库存，此外，专为兽医用途设计的猪Lente胰岛素，在美国以Vetsulin(SM)品牌贩售，用于治疗患有糖尿病的宠物。[24]

胰岛素治疗中，"基础胰岛素"（Basal insulin）与"餐前胰岛素"（Prandial insulin）是两种重要的概念，它们在血糖控制中扮演不同的角色：[25]

  • 基础胰岛素 - 主要作用是维持空腹时的血糖稳定，也就是在没进食的情况下，防止肝脏释放过多的葡萄糖。例如甘精胰岛素或地特胰岛素。作用时间长，缓慢释放。

治疗时常遇到的挑战

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将胰岛素作为糖尿病的临床治疗中使用时，存在几个挑战：[26]

  • 给药方式。
  • 选择"正确"的剂量和时间。一单位胰岛素处理的碳水化合物量因人而异，且在一天中也会变化，但通常在每1个国际单位（IE）处理7到20克之间。
  • 选择合适的胰岛素制剂（通常基于"发生作用速度和作用持续时间"）。
  • 调整剂量和时间以适应食物摄入的时间、数量和类型。
  • 调整剂量和时间以适应进行的运动。
  • 调整剂量、类型和时间以适应其他情况，例如疾病带来的压力升高。
  • 皮下给药导致血液吸收的变异性。
  • 皮下注射胰岛素的方式，并非身体自然的胰岛素释放模式。生理上，胰岛素与C肽（英语：C-peptide）是同时渐进地进入肝门静脉，而皮下注射则是单独一次注入大量胰岛素，故此剂量为非生理性。
  • 人们每次吃碳水化合物或血糖读数偏高时都要注射，是件麻烦事。
  • 如发生错误（例如"过量"），则有危险性。

类型

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常用的胰岛素类型有：[18]

速效型

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参见：胰岛素类似物

包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素（英语：insulin glulisine），摄入后5到15分钟内开始作用，持续3到4小时。大多数胰岛素会形成一种低聚物的六聚体，而以活性形式延迟进入血液，而这些类似物胰岛素不会形成六聚体，但具有正常的胰岛素活性。目前，美国监管机构正在审核一些新型胰岛素，这些胰岛素设计可快速作用，同时保留与常规人类胰岛素相同的基因结构。[27][28]

短效型

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包括短效型胰岛素，在30分钟内开始作用，持续约5到8小时。[29]

中效型

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包括NPH胰岛素，在1到3小时内开始作用，持续16到24小时。[30]

长效型

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包括类似物甘精胰岛素U100和地特胰岛素，都在1到2小时内开始作用，没明显的高峰或低谷，有持续约24小时的活性，但会因人而异。[31][32]

超长效型

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包括类似物甘精胰岛素U300和德谷胰岛素，在30到90分钟内开始作用，并持续保持活性超过24小时。[33]

混合式胰岛素

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混合式胰岛素包含速效或短效胰岛素与长效胰岛素的组合，通常是NPH胰岛素。混合产品的开始作用时间取决于其中的速效或短效胰岛素（速效胰岛素为5-15分钟，短效胰岛素为30分钟），作用时间则维持16-24小时。混合式胰岛素有多种不同的比例组合（例如，诺和诺德出品的Novolog Mix30/70包含70%的门冬胰岛素鱼精蛋白[类似NPH]，以及30%的门冬胰岛素）。[34]

给药方式

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各种胰岛素的给药器械。

有皮下注射（传统注射器及胰岛素注射笔）及胰岛素泵（参见胰岛素泵）等。

怀孕期间使用

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个体在怀孕期间可能因自发性高血糖，而发展并导致妊娠糖尿病（GDM），这是一种常见的妊娠并发症。全球约有6-20%的孕妇患有GDM，任何于妊娠期间出现的葡萄糖耐受不良，无论轻重，若为首次发生或首次诊断，皆可称为妊娠糖尿病。[35]在妊娠期间，中性鱼精蛋白胰岛素（NPH）是胰岛素治疗的主要选择，通常每天需要注射两到四次。

运动禁药

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根据Peter Sonksen教授在2001年7月份的《内分泌学杂志（英语：Journal of Endocrinology）》中的报导，早在1998年冬季奥林匹克运动会（于日本长野举行）期间，就有人提出将胰岛素用于提高运动表现的可能性。一名俄罗斯医务人员提出非糖尿病运动员是否可合法使用胰岛素的问题。[36][37]胰岛素是否真的能提高运动表现尚未被清楚了解，但对其使用的担忧而促使国际奥林匹克委员会在1998年禁止非糖尿病运动员使用这种激素。[38]

过量

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外源性胰岛素过量会带来低血糖昏迷和死亡的风险，当使用量超过处理摄入碳水化合物所需的数量时，产生的急性风险有脑损伤、瘫痪和死亡。症状包括头晕、虚弱、颤抖、心悸、癫痫发作、意识模糊、头痛、昏睡、昏迷、出汗和恶心。所有过量服用者都应送医，进行医疗评估和治疗，治疗可能需数小时或数天。[39]

美国国家毒物中心（英语：America's Poison Centers）（2013年）的资料显示，向毒物中心报告的胰岛素案例中，89.3%是由于治疗错误所导致。另外10%的案例出于故意，可能是自杀企图、滥用、犯罪意图、次要获益（secondary gain）或其他未知原因。[39]外源性胰岛素引起的低血糖可经检查外周循环中胰岛素与C肽的比率来检测。[40]有人提出此法可用于检测运动员滥用外源性胰岛素的行为。[41]

与其他抗糖尿病药物联合使用

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胰岛素与其他抗糖尿病药物联合治疗，对于仍有残余胰岛素分泌能力的糖尿病患者似乎最为有益。[42]对于口服药物继发性失效的第2型糖尿病患者，胰岛素治疗合并磺酰脲类药物比单独使用胰岛素更有效，能改善血糖控制和/或降低胰岛素需求量。[42]

历史

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1921年，加拿大外科医生弗雷德里克·班廷与医学研究生查尔斯·赫伯特·贝斯特在多伦多大学的实验室中，成功从狗的胰脏中分离出胰岛素。他们将这种萃取物注射到患有糖尿病的狗身上，发现狗的血糖显著降低，从而证实胰岛素的治疗效果。[43][44]

班廷和贝斯特于1922年首次将胰岛素应用于人体，成功救治一位重症糖尿病患者。这一突破性的进展，使胰岛素迅速成为治疗糖尿病的重要药物。 早期的胰岛素制剂主要从动物胰脏中萃取，纯度和效力有限。随着科技的进步，科学家们不断改进胰岛素的萃取和纯化技术，开发出各种不同剂型和作用时间的胰岛素，以满足不同患者的需求。

如今胰岛素治疗已经成为糖尿病管理的重要手段。科学家们仍在不断探索更有效、更便捷的胰岛素给药方式，例如吸入式胰岛素、胰岛素泵等。此外，干细胞治疗、基因治疗等新兴技术的发展，也为糖尿病治疗带来新的希望。[45]

胰岛素的发现和发展，是医学史上的一个重要里程碑。它不仅为糖尿病患者带来福音，也为科学家们探索人类生命的奥秘提供重要的启示。

制药界在21世纪的一些进展有：

  • 2000年，赛诺菲制药的甘精胰岛素以Lantus商品名称在美国及欧盟进入临床用途。
  • 2004年，赛诺菲制药的谷赖胰岛素以Apidra商品名称在美国进入临床用途。
  • 2006年，诺和诺德制药的地特胰岛素在美国获得核准用于医疗用途
  • 2008年，亚培药厂推出的"FreeStyle Navigator CGM（连续血糖监测系统）"获得核准用于医疗用途
  • 2013年，FDA要求对德谷胰岛素进行更多的心脏安全性测试。
  • 2015年，德古胰岛素于当年9月获得FDA核准

社会与文化

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经济学

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美国

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在美国，胰岛素的单位价格从1991年到2019年间稳步上涨。[46][47]从2002年到2013年之间，价格上涨3倍。[48]患者的成本可能高达每月900美元。[48]

加拿大

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加拿大对药品成本实行价格管制，与许多其他工业化国家一样。该国专利药品价格审查委员会（英语：Patented Medicine Prices Review Board）确保在加拿大销售的专利药品价格"不过高"，并与"其他国家的价格相当"。[49]

英国

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在英国，胰岛素和所有相关药物都由该国各个国民保健署免费提供给患者。[50]

瑞典

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所有类型的胰岛素都免费提供给接受治疗的糖尿病患者。[51]包括胰岛素给药的外围设备以及血糖监测设备。[52]

监管状态

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美国

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FDA于2020年3月修改新胰岛素产品批准的监管途径。[53]胰岛素改而列为生物制药，而非一般药物。[53]这种改变赋予FDA在批准和标签方面有更大的灵活度。[54]FDA于2021年7月批准甘精胰岛素-yfgn（品牌名称Semglee）用于医疗用途，甘精胰岛素-yfgn是一种含有长效类似物甘精胰岛素的生物相似药，[55]与原厂的甘精胰岛素可互换使用，且比原厂甘精胰岛素（品牌名称Lantus）价格更为便宜，后者于2000年获得批准。[56]FDA要求新胰岛素产品在降低糖化血红蛋白方面，效果不得比既有产品为差。[57]

研究

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参见：人工胰脏（英语：Automated insulin delivery system）

目前在研究中的胰岛素摄取方式有吸入式、经皮给药、鼻腔给药及口服的。各种非注射型胰岛素给药方式都在积极研发中，但目前尚未有成熟、普及的产品。 技术难点主要集中在如何提高胰岛素的吸收率、稳定性与安全性。

胰岛移植

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主条目：胰岛移植（英语：Islet cell transplantation）

胰脏或β细胞移植是另一种改善糖尿病的方式，目的为建立自我调节的胰岛素来源，摆脱定期注射胰岛素的需求。全胰脏移植手术困难且不常见，通常与肝脏或肾脏移植同时进行，但也可单独进行。胰岛细胞移植多年来一直具有实验的性质，但加拿大阿尔伯塔省的研究人员开发出高初始成功率的技术。接受移植者近一半在一年后无需注射胰岛素，但两年后这一数字降至七分之一左右。不过，美国伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员改良埃德蒙顿协议（英语：Edmonton Protocol），使用更少，但功能更好的胰岛细胞，在糖尿病患者身上实现胰岛素独立。[58]

β细胞移植有望变得实用，一些研究人员也在探索移植基因工程改造的非β细胞来分泌胰岛素的可能性。[59]

参考文献

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  1. ^ Humulin S (Soluble) 100IU/mL solution for injection in cartridge – Summary of Product Characteristics (SmPC). (emc). [2020-09-04]. （原始内容存档于2020-08-05）. 
  2. ^ Inpremzia EPAR. European Medicines Agency. 2022-02-23 [2023-03-03]. 
  3. ^ Inpremzia Product information. Union Register of medicinal products. [2023-03-03]. （原始内容存档于2024-06-17）. 
  4. ^ Harding MM, Hodgkin DC, Kennedy AF, O'Conor A, Weitzmann PD. The crystal structure of insulin. II. An investigation of rhombohedral zinc insulin crystals and a report of other crystalline forms. Journal of Molecular Biology. March 1966, 16 (1): 212–26. PMID 5917731. doi:10.1016/S0022-2836(66)80274-7. 
  5. ^ Abel JJ. Crystalline Insulin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1084434 |PMC=缺少标题 (帮助). February 1926, 12 (2): 132–6. Bibcode:1926PNAS...12..132A. PMC 1084434 可免费查阅. PMID 16587069. doi:10.1073/pnas.12.2.132 可免费查阅. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 American Society of Health-System Pharmacists. Insulin Human. www.drugs.com. [2017-01-01]. （原始内容存档于2016-10-22）. 
  7. ^ Mahoney BA, Smith WA, Lo DS, Tsoi K, Tonelli M, Clase CM. Emergency interventions for hyperkalaemia. The Cochrane Database of Systematic Reviews. April 2005, 2005 (2): CD003235. PMC 6457842 可免费查阅. PMID 15846652. doi:10.1002/14651858.CD003235.pub2. 
  8. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:10665/345533 可免费查阅. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  9. ^ The Top 300 of 2022. ClinCalc. [2024-08-30]. （原始内容存档于2024-08-30）. 
  10. ^ Insulin Human; Insulin Isophane Human Drug Usage Statistics, United States, 2013 - 2022. ClinCalc. [2024-08-30]. （原始内容存档于2024-10-07）. 
  11. ^ 11.0 11.1 British national formulary: BNF 69 69. British Medical Association. 2015: 464–472. ISBN 978-0-85711-156-2. 
  12. ^ Baeshen NA, Baeshen MN, Sheikh A, Bora RS, Ahmed MM, Ramadan HA, Saini KS, Redwan EM. Cell factories for insulin production. Microbial Cell Factories //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4203937 |PMC=缺少标题 (帮助). October 2014, 13 (1): 141. PMC 4203937 可免费查阅. PMID 25270715. doi:10.1186/s12934-014-0141-0 可免费查阅. 
  13. ^ Jones K. Insulin coma therapy in schizophrenia. Journal of the Royal Society of Medicine. March 2000, 93 (3): 147–9. PMC 1297956 可免费查阅. PMID 10741319. doi:10.1177/014107680009300313. 
  14. ^ Ghazavi MK, Johnston GA. Insulin allergy. Clinics in Dermatology. May–Jun 2011, 29 (3): 300–5. PMID 21496738. doi:10.1016/j.clindermatol.2010.11.009. 
  15. ^ Ip KH, Koch K, Lamont D. Cutaneous amyloidoma secondary to repeated insulin injections. Postgraduate Medical Journal. July 2021, 97 (1149): 474. PMID 32817579. S2CID 221221349. doi:10.1136/postgradmedj-2020-138428. 
  16. ^ Hanefeld M. Use of insulin in type 2 diabetes: what we learned from recent clinical trials on the benefits of early insulin initiation. Diabetes & Metabolism. December 2014, 40 (6): 391–399. PMID 25451189. doi:10.1016/j.diabet.2014.08.006 可免费查阅. 
  17. ^ Owens DR. Clinical evidence for the earlier initiation of insulin therapy in type 2 diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics. September 2013, 15 (9): 776–785. PMC 3757533 可免费查阅. PMID 23786228. doi:10.1089/dia.2013.0081. 
  18. ^ 18.0 18.1 Galdo JA, Thurston MM, Bourg CA. Clinical Considerations for Insulin Pharmacotherapy in Ambulatory Care, Part One: Introduction and Review of Current Products and Guidelines. Clinical Diabetes. April 2014, 32 (2): 66–75. PMC 4485243 可免费查阅. PMID 26130864. doi:10.2337/diaclin.32.2.66. 
  19. ^ Papatheodorou I, Petrovs R, Thornton JM. Comparison of the mammalian insulin signalling pathway to invertebrates in the context of FOXO-mediated ageing. Bioinformatics. November 2014, 30 (21): 2999–3003. PMC 4201157 可免费查阅. PMID 25064569. doi:10.1093/bioinformatics/btu493. 
  20. ^ Diabetes Atlas 2nd. Brussels: International Diabetes Federation. 2004. （原始内容存档于2012-08-03）. 
  21. ^ Brown P. Diabetics not told of insulin risk. The Guardian. 1999-03-09. （原始内容存档于2017 -02-04）. 
  22. ^ Position Statement. Brussels: International Diabetes Federation. March 2005. （原始内容存档于2009-05-04）. 
  23. ^ Importing Beef or Pork Insulin for Personal Use. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2005-07-06 [2024-06-17]. 
  24. ^ Overview. Vetsulin-Veterinary. （原始内容存档于2010-01-21）. 
  25. ^ 第1型糖尿病患者-基礎胰島素絕對不能忘. 马偕儿童医院. 2023-05-05 [2025-02-23]. 
  26. ^ Sorli C. Identifying and meeting the challenges of insulin therapy in type 2 diabetes. Journal of Multidisciplinary Healthcare //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4086769 |PMC=缺少标题 (帮助). July 2014, 7: 267–82. PMC 4086769 可免费查阅. PMID 25061317. doi:10.2147/JMDH.S64084 可免费查阅. 
  27. ^ Biodel Inc. Announces VIAject(TM) Data at Oral Presentation at the American Diabetes Association Meeting (PDF). （原始内容 (PDF)存档于2008-10-31）. 
  28. ^ FDA Accepts VIAject NDA for Review. （原始内容存档于2011-08-06）. 
  29. ^ Krzymien J, Ladyzynski P. Insulin in Type 1 and Type 2 Diabetes-Should the Dose of Insulin Before a Meal be Based on Glycemia or Meal Content?. Nutrients //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6471836 |PMC=缺少标题 (帮助). March 2019, 11 (3): 607. PMC 6471836 可免费查阅. PMID 30871141. doi:10.3390/nu11030607 可免费查阅. 
  30. ^ Saleem F, Sharma A. NPH Insulin. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2022 [2023-01-04]. PMID 31751050. （原始内容存档于2024-06-17）. 
  31. ^ Cunningham AM, Freeman AM. Glargine Insulin. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2022 [2023-01-04]. PMID 32491688. 
  32. ^ Insulin detemir. PubChem. U.S. National Library of Medicine. [2023-01-04]. 
  33. ^ Nasrallah SN, Reynolds LR. Insulin Degludec, The New Generation Basal Insulin or Just another Basal Insulin?. Clinical Medicine Insights. Endocrinology and Diabetes. 1 April 2012, 5: 31–7. PMC 3411522 可免费查阅. PMID 22879797. doi:10.4137/CMED.S9494. 
  34. ^ DailyMed - NOVOLOG MIX 70/30- insulin aspart injection, suspension. dailymed.nlm.nih.gov. [2023-01-04]. 
  35. ^ Plows JF, Stanley JL, Baker PN, Reynolds CM, Vickers MH. The Pathophysiology of Gestational Diabetes Mellitus. International Journal of Molecular Sciences //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6274679 |PMC=缺少标题 (帮助). October 2018, 19 (11): 3342. PMC 6274679 可免费查阅. PMID 30373146. doi:10.3390/ijms19113342 可免费查阅. 
  36. ^ Dotinga R. Athletes Turn to Insulin to Boost Performance Experts warn of danger to non-diabetics. HealthDayNews. 24 August 2001 [2018-08-22]. （原始内容存档于2018-08-23）. 
  37. ^ Sonksen PH. Insulin, growth hormone and sport. The Journal of Endocrinology. July 2001, 170 (1): 13–25. PMID 11431133. doi:10.1677/joe.0.1700013 可免费查阅. 
  38. ^ Evans PJ, Lynch RM. Insulin as a drug of abuse in body building. British Journal of Sports Medicine //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1724679 |PMC=缺少标题 (帮助). August 2003, 37 (4): 356–357. PMC 1724679 可免费查阅. PMID 12893725. doi:10.1136/bjsm.37.4.356 可免费查阅. 
  39. ^ 39.0 39.1 Klein-Schwartz W, Stassinos GL, Isbister GK. Treatment of sulfonylurea and insulin overdose. British Journal of Clinical Pharmacology. March 2016, 81 (3): 496–504. PMC 4767194 可免费查阅. PMID 26551662. doi:10.1111/bcp.12822. 
  40. ^ De León DD, Stanley CA. Determination of insulin for the diagnosis of hyperinsulinemic hypoglycemia. Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. December 2013, 27 (6): 763–9. PMC 4141553 可免费查阅. PMID 24275188. doi:10.1016/j.beem.2013.06.005. 
  41. ^ Thomas A, Thevis M, Delahaut P, Bosseloir A, Schänzer W. Mass spectrometric identification of degradation products of insulin and its long-acting analogues in human urine for doping control purposes. Analytical Chemistry. March 2007, 79 (6): 2518–24. PMID 17300174. doi:10.1021/ac062037t. 
  42. ^ 42.0 42.1 Scheen AJ, Castillo MJ, Lefèbvre PJ. Combination of oral antidiabetic drugs and insulin in the treatment of non-insulin-dependent diabetes. Acta Clinica Belgica. 1993, 48 (4): 259–68. PMID 8212978. doi:10.1080/17843286.1993.11718317. 
  43. ^ Frederick Banting, Charles Best, James Collip, and John Macleod. Science History Institute. June 2016 [2018-08-22]. （原始内容存档于2018-12-01）. 
  44. ^ Fleishman JL, Kohler JS, Schindler S. Casebook for The Foundation a Great American Secret.. New York: PublicAffairs. 2009: 22. ISBN 978-0-7867-3425-2. （原始内容存档于2017-01-18）. 
  45. ^ 韩骏逸. 科技突破：幹細胞療法為1型糖尿病患者帶來治癒新希望. M-Insight：AI科技创新. 2024-06-22 [2025-02-23]. 
  46. ^ Luo J, Avorn J, Kesselheim AS. Trends in Medicaid Reimbursements for Insulin From 1991 Through 2014. JAMA Internal Medicine. October 2015, 175 (10): 1681–6. PMID 26301721. doi:10.1001/jamainternmed.2015.4338.  温哥华格式错误 (帮助)
  47. ^ Zargar AH, Kalra S, K M PK, Murthy S, Negalur V, Rajput R, Rastogi A, Saboo B, Sharma SK, Sahay R, Aravind SR, Shaikh S, Tiwaskar M, Ingole S, Kamble S. Rising cost of insulin: A deterrent to compliance in patients with diabetes mellitus需要付费订阅. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. June 2022, 16 (8): 102528. PMID 35863268. S2CID 249329716. doi:10.1016/j.dsx.2022.102528. 
  48. ^ 48.0 48.1 Thomas, Katie. Drug Makers Accused of Fixing Prices on Insulin需要付费订阅. The New York Times. 2017-01-30 [2023-07-09]. （原始内容存档于2017-09-08）. ----full text available via archive link without subscription
  49. ^ Here's Why Insulin and Other Drugs Are Cheaper in Canada. 2019 -07-28 [2021-01-13]. （原始内容存档于2021-02-25）. 
  50. ^ Free prescriptions (England). Diabetes UK. [2022-11-21]. If you use insulin or medicine to manage your diabetes, ... you don't pay for any item you're prescribed. 
  51. ^ https://www.1177.se/Stockholm/undersokning-behandling/behandling-med-lakemedel/att-fa-recept-och-att-kopa-lakemedel/lakemedel-pa-recept--kostnader/
  52. ^ https://www.svt.se/nyheter/lokalt/jonkoping/svensk-diabetesvard-ar-bast-i-varlden
  53. ^ 53.0 53.1 Definition of the Term "Biological Product". Federal Register. 2020-02-21 [2022-08-08]. （原始内容存档于2022-08-08）. 
  54. ^ Labeling Requirements for Human Prescription Drug and Biological Products – OMB 0910-0572. OMB. 2022-01-31 [2022-08-08]. （原始内容存档于2022-08-13）. 
  55. ^ Drug Approval Package: Semglee. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2021-09-02 [2022-08-08]. （原始内容存档于2022-05-27）. 
  56. ^ Drug Approval Package: Lantus (Insulin Glargine [rDNA Origin]) NDA #21-081. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 20 November 2001 [2022-08-08]. （原始内容存档于2022-08-13）. 
  57. ^ Misbin, RI, Insulin – History from an FDA Insider, Washington, DC: Politics and Prose Publishing, 2022 
  58. ^ Gangemi A, Salehi P, Hatipoglu B, Martellotto J, Barbaro B, Kuechle JB, Qi M, Wang Y, Pallan P, Owens C, Bui J, West D, Kaplan B, Benedetti E, Oberholzer J. Islet transplantation for brittle type 1 diabetes: the UIC protocol. American Journal of Transplantation. June 2008, 8 (6): 1250–61. PMID 18444920. doi:10.1111/j.1600-6143.2008.02234.x 可免费查阅. 
  59. ^ Zhu YL, Abdo A, Gesmonde JF, Zawalich KC, Zawalich W, Dannies PS. Aggregation and lack of secretion of most newly synthesized proinsulin in non-beta-cell lines. Endocrinology. August 2004, 145 (8): 3840–9. PMID 15117881. doi:10.1210/en.2003-1512 可免费查阅. 
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